Sinh Lý Bệnh Trầm Cảm Và Cơ Chế Điều Trị

PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION AND MECHANISMS OF TREATMENT.
Brigitta Bondy, MD
Bệnh viện tâm thần Đại học Munich, Khoa Hoá Thần kinh, Munich, Đức
Dialogues in clinical neuroscience, 2002, Vol 4, N01, p 7 - 20

:

Trầm cảm chủ yếu là một rối loạn trầm trọng vê mặt lâm sàng và xã hội. Việc khám phá ra những loại thuốc chống trầm cảm trong những năm 1950 đã lần đầu tiên dẫn đến giả thiết hoá sinh về trầm cảm gợi ý rằng sự giảm sút chức năng hệ monoaminergic trung ương là sang thương chủ yếu dẫn đến rối loạn này. Các nghiên cứu cơ bản trong mọi lãnh vực môn thần kinh học ( bao gồm cả di truyền) và việc khám phá ra những thuốc chống trầm cảm mới đã cách mạng hoá những hi& #7875;u biết của chúng ta về các cơ chế chủ yếu của trầm cảm và tác dụng của thuốc. Không còn nghi ngờ gì nữa chính hệ monoaminergic là một trong những nền tảng quan trọng cho các tác động này nhưng cũng cần phải quan tâm đến nhiều sự tương tác với các hệ thống khác trong não và sự điều hoà chức năng hệ thần kinh trung ương. Dù đã đạt được nhiều tiến bộ nhưng cho đến nay chúng ta vẫn phải nhận thức rằng còn nhiều vấn đề chưa có câu trả lời cần phải giải q uyết trong tương lai.

:

trầm cảm - monoamine - serotonin - norepinephrine - điều trị - di truyền - sinh học thần kinh.

:

BDNF : yếu tố dinh dưỡng thần kinh xuất phát từ não

CRH : hormone phóng thích corticotropin

DA : dopamine

GABA : g - aminobutyric acid

GH : hormone tăng trưởng

HPA : hạ đồi - tuyến yên - thượng thận

5 - HT : 5 - hydroxytryptamine ( serotonin)

MAOI : chất ức chế men monoamine oxidase

NE : norepinephrine

NK : tế bào sát thủ tự nhiên

SSRI : chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin

TCA : thuốc chống trầm cảm 3 vòng

Trầm cảm là một rối loạn có khả năng đe doạ tính mạng ảnh hưởng đến hàng trăm triệu người trên khắp thế giới. Nó có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào từ thời thơ ấu đến tuổi già và gây ra tổn hại to lớn cho xã hội vì rối loạn này có thể gây ra nỗi đau khổ nghiêm trọng, phá hoại cuộc sống bình thường và nếu không điều trị có thể dẫn đến tử vong. Tình trạng bệnh lý được thể hiện qua 3 triệu chứng chủ yếu là khí sắc trầm, m 845;t hứng thú và giảm năng lượng hay mệt mỏi. Các triệu chứng khác cũng thường xuất hiện là rối loạn tâm thần vận động và giấc ngủ, cảm giác có tội, giảm lòng tự tin, ý tưởng và hành vi tự tử, rối loạn hệ tiêu hoá và hệ thần kinh tự động. Trầm cảm không phải là một rối loạn có tính đồng nhất mà là một hiện tượng phức tạp thể hiện dưới nhiều dạng lâm sàng và có thể có nhiều nguyên nhân. Rối loạn này có khuynh hướng tiến triển mãn tính, t ái diễn theo chu kỳ, triệu chứng thể hiện có thể đi từ mức độ nhẹ đến nặng, có kèm hay không triệu chứng loạn thần và có thể tương tác với những rối loạn cơ thể hay tâm thần khác.

Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Sổ tay thống kê và chẩn đoán sức khoẻ tâm thần, ấn bản lần thứ 4 (DSM - IV)1 thì đặc điểm cơ bản về diễn tiến lâm sàng của trầm cảm chủ yếu là có một hay nhiều cơn trầm cảm chủ yếu và tiền sử lâm sàng không có cơn hưng cảm, hỗn hợp hay hưng cảm nhẹ. Để chẩn đoán cần có ít nhất 5 trong số 9 triệu chứng được liệt kê trong DSM - IV diển tiến liên tục trong thời gian tối thiểu 2 tuần : (1) khí sắc trầm; (2) mất quan tâm hay thích thú  3;ối với những việc trước kia mình ham thích; (3) thay đổi đáng kể cân nặng hay sự ngon miệng; (4) mất ngủ hay ngủ nhiều; (5) chậm chạp hay kích động tâm thần vận động; (6) mệt mỏi hay mất năng lượng; (7) cảm giác vô giá trị; (8) giảm khả năng suy nghĩ, tập trung hay quyết định và (9) ý tưởng tự tử.

Về mặt lịch sử đã từng có những cuộc tranh luận kéo dài về bản chất và phân loại trầm cảm. Emil Kraepelin thì cho rằng trầm cảm là một bệnh trong khi Sigmund Freud lại xem trầm cảm như là một biểu hiện nội tâm hoá sự giận dữ và mất mát và đây là 2 quan điểm đối nghịch nhau vào đầu thế kỷ 20. Ông Martin Roth và nhóm Newcastle đã có công trong việc phân loại các biểu hiện lâm sàng của trầm cảm ( từ mức độ nhẹ đến nặng kèm triệu chứng loạn thần) theo cách thức tương  73;ối rõ ràng là phân chúng thành 2 nhóm riêng biệt trầm cảm " nội sinh " và trầm cảm " phản ứng "2. Quan niệm này được sử dụng trong các nghiên cứu về khía cạnh sinh học của bệnh tâm thần qua nhiều thập kỹ nhằm xác định các loại trầm cảm có nguyên nhân khác nhau. Thừa hưởng những kết quả của đề án nghiên cứu hợp tác giữa Mỹ và Anh4,5 trong những ấn bản gần đây của DSM - IV và Bảng phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật, sửa đổi lần thứ 10 ( ICD - 10) đã tách tr̐ 7;m cảm đơn cực ra khỏi rối loạn lưỡng cực ( rối loạn hưng trầm cảm).

Một khía cạnh rất quan trọng khác của trầm cảm là tỷ lệ phối hợp cao với các rối loạn tâm thần khác. Lo âu, đặc biệt là rối loạn hoảng loạn thường kết hợp với các rối loạn cảm xúc trong khi tầm quan trọng của vấn đề kết hợp với lạm dụng rượu hay chất gây nghiện lại ít được thông báo hơn. Một điều lý thú là khởi phát lo âu thường đi trước trầm cảm trong khi lạm dụng rượu có thể xuất hiện trước hay sau thời điểm khởi phát trầm cảm13,14.

Tác động từ những biến cố trong cuộc sống

Anh hưởng di truyền

Anh hưởng của di truyền trên trầm cảm đơn cực chủ yếu thì không rõ bằng trong rối loạn lưỡng cực. Mặc dù những nghiên cứu về trẻ sanh đôi trong cộng đồng và trong bệnh viện cho thấy cũng có tính di truyền đáng kể trong trầm cảm chủ yếu20 thì những thay đổi về nguy cơ do các yếu tố không di truyền dường như rõ rệt trong trầm cảm chủ yếu đơn cực hơn là trong rối loạn lưỡng cực. Theo đó thì những kết quả phân tích của các nghiên cứu liên kết gien cũng ít có sức thuyết phục hơn đối với loại bệnh lý này21 nhưng càng ngày người ta càng nghĩ đến khả năng những yếu tố môi trường và các biến cố trong đời sống cũng có khuynh hướng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố di truyền22.

Một chiến lược khác trong nghiên cứu phân tích gien là áp dụng những nghiên cứu kết hợp trong đó những gien nghi vấn được khảo sát trong nhóm bệnh nhân nghi ngờ và có so sánh với những người đối chứng khoẻ mạnh. Phương pháp này phụ thuộc chủ yếu vào kiến thức của chúng ta về sinh bệnh lý và những giả thiết về các tiến trình sinh hoá cơ bản và cũng dựa trên sự chọn lọc nhóm chứng phù hợp về mặt chủng tộc23. Những nghiên cứu kết hợp về những gien nghi vấn dường nh 32; có nhiều hứa hẹn hơn trong nghiên cứu trầm cảm đơn cực và sự phân tích những gien nghi vấn của hệ serotonergic như là tyrosin hydroxylase, chất vận chuyển serotonin (5 - hydroxytryptamine; 5 - HT) và thụ thể 5 - HT2C đã có những kết quả lý thú21,24,25.

Những tiến bộ vượt bậc trong lãnh vực khoa học thần kinh ở thế kỷ 20 đã mang đến cho chúng ta những sự hiểu biết lý thú về bản chất các tiến trình tâm thần. Bắt đầu với môn giải phẫu thần kinh và điện sinh lý ngày nay khoa học thần kinh đã là một lãnh vực nhiều chuyên ngành bao gồm nhiều lãnh vực khảo sát sinh học đi từ các nghiên cứu phân tử về tế bào và chức năng gien đến những kỹ thuật chụp ảnh não, vì thế chúng đã mở rộng tầm hiểu biết của chúng ta về bộ máy tế bào và phân tử trong việc điều hoà hành vi28. Trong một thời gian dài và đặc biệt là trong lãnh vực tâm thần học chúng ta hiểu biết rất ít về nền tảng sinh học của rối loạn. Các công trình của Julius Axelrod, Arvid Carlsson và vài tác giả đoạt giải Nobel khác đã đóng góp rất lớn vào sự hiểu biết chức năng não và ngày nay việc khảo sát các rối loạn tâm thần hoàn toàn dựa trên nền tảng khoa học thần kinh.

Sự dẫn truyền qua khớp nối thần kinh (synapse)

Một trong những tiến bộ quan trọng nhất trong khoa học thần kinh là công trình tiên phong của Otto Loewi và những khoa học gia khác nghiên cứu về cơ chế thông tin giữa các tế bào thần kinh thông qua phương tiện chủ yếu là sự truyền các tín hiệu hoá học. Ngày nay người ta đã biết rõ là các hiện tượng xảy ra ở trước và sau khớp nối thần kinh được điều hoà rất chặt chẻ và là nền tảng cho tính đàn hồi ( plasticity) và tính học hỏi (learning) bên trong hệ thần kinh trung ương (CNS). Sự truyền c&# 225;c tín hiệu hoá học đòi hỏi vài khâu bao gồm sự tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitter), dự trữ chúng trong các túi chứa và phóng thích chúng một cách có kiểm soát vào trong khe khớp nối thần kinh giữa các tế bào thần kinh trước và sau khớp nối, ngoài ra còn phải kể đến sự kết thúc tác động của chất dẫn truyền thần kinh và sự cảm ứng đáp ứng tế bào cuối cùng thông qua các bước khác nhau thông qua dòng thác chuyển vận tín hiệu.

Hình 1 là sơ đồ tiêu biểu của một khớp nối thần kinh với các chất dẫn truyền thần kinh cổ điển. Bước đầu tiên của khâu tổng hợp là sự vận chuyển chủ động các amio acid từ máu vào não là nơi mà những tiền chất được chuyển thành các chất dẫn truyền thông qua các men, sau đó chúng được dự trữ trong những túi chứa trong tận cùng sợ trục tế bào thần kinh và cuối cùng được phóng thích vào khe khớp nối bởi một tiến trình phụ thuộc ion Ca2+. Tốc độ phóng thích các chất dẫn truyền thần kinhphụ thuộc vào tốc độ truyền tín hiệu của tế bào thần kinh có nghĩa là một điều kiện hay một loại thuốc nào đó làm thay đổi tốc độ dẫn truyền của tế bào thần kinh thì cũng sẽ làm thay đổi tốc độ phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh. Còn có một cơ chế điều hoà sự phóng thích quan trọng hơn bao gồm các tự thụ thể nằm trên các đuôi gai ở thân tế bào thần kinh vì nếu các phân tử chất dẫn truyền thân kinh đưO 07;c phóng thích mà gắn vào chúng thì sẽ gây ra sự giảm tổng hợp hay phóng thích từ tế bào thần kinh trước khớp nối. Tác động ở khớp nối thần kinh sẽ chấm dứt bằng sự gắn các chất dẫn truyền thần kinh với các protein vận chuyển đặc hiệu và được tái hấp thu vào trong tế bào thần kinh trước khớp nối, nơi đây chúng sẽ được chuyển hoá bởi các men thí dụ như men monoamine oxidase (MAO) hay được dự trữ một lần nữa bên trong các túi chứa29.

Các phân tử chất dẫn truyền thần kinh không băng qua màng sau khớp nối thần kinh nhưng lại gây cảm ứng một loạt các phản ứng thông qua sự gắn chúng vào các thụ thể bề mặt trong màng tế bào thần kinh sau khớp nối và chúng thường cặp đôi với protein gắn nucleotide guanine (protein G). Những protein G này đại diện cho thành phần điều hoà cơ bản đầu tiên trong việc chuyển các tín hiệu xuyên màng vì chúng điều hoà một số hệ thống thi hành bên trong tế bào như là adenylyl - cyclases, phospholipases và hệ thố ng thông qua phosphoinositol30. Những hiện tượng đầu tiên bên trong tế bào của dòng thác chuyển vận tín hiệu (nghĩa là tăng nồng độ ion calcium nội bào hay những chất thông tin thứ hai như là adenosine monophosphate vòng [ AMPc ]) sẽ gây ra sự phosphoryl hoá các protein kinases31 và sau đó chúng sẽ điều hoà nhiều phản ứng sinh học cũng như kiểm soát các chức năng não trong thời gian ngắn và dài qua việc điều hoà các kênh ion thần kinh, điều hoà các thụ thể, phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh và cuối cùng là đi&# 7879;n thế hoá khớp nối thần kinh và sự tồn tại của tế bào thần kinh32,33. Rối loạn chức năng ở một hay nhiều khâu trong tiến trình vận chuyển tín hiệu hoá học này có thể là cơ chế quyết định gây ra trầm cảm. Mặt khác ngày nay người ta đã biết rõ rằng các cơ chế này là mục tiêu tác động của thuốc chống trầm cảm.

Giả thiết monoamine

Giả thiết quan trọng đầu tiên về trầm cảm được đề xuất cách nay 30 năm gợi ý rằng các triệu chứng chủ yếu của trầm cảm là do tình trạng giảm sút chức năng của các chất dẫn truyền thần kinh monoaminergic ở não như norepinephrine (NE), 5 - HT và/hay dopamine (DA) trong khi hưng cảm được nghĩ là do sự gia tăng chức năng quá mức các monoamine tại các khớp nối thần kinh quan trọng trong não34,36. Bằng chứng về giả thiết này xuất phát từ những quan sát lâm sàng và thực nghiệm trên động vật cho thấy loại thuốc chống tăng huyết áp reserpine có thể làm mất đi sự dự trữ NE, 5 - HT và DA ở trước khớp nối thần kinh và gây ra một hội chứng giống như trầm cảm. Ngược lại với tác dụng của reserpine người ta lại thấy hành vi hưng cảm và tăng hoạt động xuất hiện ở vài bệnh nhân điều trị bằng iproniazid, là một loại thuốc tổng hợp dùng điều trị bệnh lao và gây tăng nồng độ NE và 5 - HT trong não qua việc ức chế men chuyển hoá MAO.

Nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh.

Giống như các dữ kiện về nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh những dữ kiện về khả năng giảm sút hoạt động các men tổng hợp và thoái hoá các monoamine cũng không mấy thuyết phục. Tyrosine hydroxylase và tryptophan hydroxylase là những men cơ bản cần cho sự tổng hợp NE và 5 - HT (theo thứ tự) và trong mô não người chết chúng được tìm thấy lúc tăng lúc giảm và điều này cho thấy tầm quan trọng thứ yếu của sự tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh. Tương tự người ta cũng không tìm th 845;y các bất thường rõ rệt về các hoạt động phân hủy của men MAO42.

Các chất vận chuyển tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh

Có thể khắc phục vấn đề nghiên cứu mô người chết bằng những kỹ thuật chụp ảnh chức năng là phương pháp khảo sát không xâm lần các protein vận chuyển 5 - HT trong não người. Qua việc sử dụng phương pháp chụp cắt lớp điện toán phát xạ photon đơn (SPECT) và chất phóng xạ đánh dấu 123I - b - CIT - ([123I] - 2b - carbomethoxy - 3b - (4 - iodophenyl) tropane) người ta đã xác nhận có sự giảm vận chuyển 5 - HT trong CNS giống như trong những thực nghiệm với tiểu cầu50,51. Hơn nữa còn có khả năng là rối loạn ch 913;c năng vận chuyển 5 - HT này có thể do di truyền vì tính đa hình thường thấy trong vùng kích hoạt ở gien chất chuyển vận 5 - HT có thể gây ra sự thay đổi trong hoạt động sao chép mã và do đó làm giảm tính biểu lộ của gien52. Và điều lý thú là tính đa hình gây ra sự " giảm chức năng " lại thường thấy ở bệnh nhân trầm cảm53.

Các thụ thể chất dẫn truyền thần kinh

Ngoài việc thiếu hụt monoamine các bất thường trong dẫn truyền cũng có thể phát sinh từ những thay đổi trong chức năng thụ thể, có thể là thay đổi trong sự gắn kết giữa chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể hay thay đổi trong dòng thác biến đổi tín hiệu xuôi dòng

(downstream signal transduction cascade). Cho đến ngày nay người ta đã nhận dạng được rất nhiều thụ thể của cả hai hệ noradrenergic và serotonergic và chúng được phân loại tùy theo đặc tính phân tử hay dược lý. Sự chuyển vận NE được điều hoà thông qua các thụ thể a- hay b- adrenergic chia thành các tiểu nhóm khác nhau và có cùng đặc tính dược lý ở não và ngoại biên29. Việc phân loại các thụ thể của hệ thống serotonergic đã được xử lý nhanh chóng và hiện nay chúng ta đã biết vài phân nh óm của nó đi từ thụ thể 5 - HT1 đến 5 - HT7 và mỗi loại còn chia thành các tiểu nhóm nhỏ hơn56.

Do sự phát triển nhanh của sinh học phân tử nên trọng tâm nghiên cứu đã chuyển từ vấn đề đơn thuần là số lượng và ái tính của thụ thể sang vấn đề dòng thác biến đổi tín hiệu. Ngày càng có nhiều bằng chứng về vai trò của các cơ chế này trong việc điều hoà hoạt động tế bào thần kinh và sinh lý bệnh các rối loạn tâm thần58. Ap dụng phương thức tiếp cận mới này vài công trình nghiên cứu về các hệ thống mô hình tế bào ngoại biên và/hay mô não ngư& #7901;i chết đã ghi nhận có sự thay đổi protein G59 tại nhiều vị trí của con đường AMP vòng60 và đối với men protein kinase61. Những kết quả này đã dẫn đến sự hình thành giả thiết phân tử và tế bào đối với rối loạn trầm cảm. Giả thiết này cho rằng các con đường biến đổi tín hiệu đóng vai trò mấu chốt trong hệ thần kinh trung ương và rối loạn trầm cảm đã ảnh hưởng đến cân bằng chức năng giữa nhiều hệ thống chất dẫn truyền thần kinh và các tiến trình sin h lý khác nhau.

Từ khi Kuhn giới thiệu imipramine vào những năm 1950 các loại thuốc chống trầm cảm đã phát triển rất nhanh không chỉ về số chủng loại mà đặc biệt còn về tính đa dạng trong tác động dược lý. Các thuốc chống trầm cảm thế hệ đầu tiên là thuốc chống trầm cảm ba vòng

(TCAs) và ức chế men MAO (MAOIs) làm tăng nồng độ 5 - HT và/hay NE và hiệu quả trong việc làm giảm triệu chứng trầm cảm. Mặc dù cả hai loại thuốc này đã mang lại nhiều thành công lớn trong nhiều năm nhưng chúng cũng có những tác dụng phụ gây hạn chế việc sử dụng. Thuốc TCAs còn tác động lên nhiều hệ thống chất dẫn truyền thần kinh khác trong hệ thần kinh trung ương và ngoại biên thí dụ như hệ thống histaminergic hay acetylcholinergic62 dẫn đến buốn ngủ, giảm huyết áp, nhìn mờ, khô miệng và các t 5;c dụng phụ khác. Ngoài ra TCAs còn có thể gây đe doạ tính mạng và tử vong khi quá liều đặc biệt do tác động lên hệ thống tim mạch63. Còn các thuốc MAOIs không đảo hồi cũng có tác dụng phụ riêng của chúng thí dụ như tương tác với tyramine (còn gọi là " hiệu quả phô mai ") có thể gây tăng huyết áp dẫn đến tử vong62. Vấn đề chính kèm theo các tác dụng phụ không gây chết người là làm giảm sự tuân thủ điều trị, bệnh nhân thường uống không đủ liều trong khi vẫn  3;iều trị duy trì đủ thời gian nhưng như thế vẫn xếp loại là tình trạng " điều trị chưa đúng mức ".

Sự phát triển các loại thuốc chống trầm cảm mới hơn nhằm mục đích cải thiện độ an toàn và tính dung nạp đối với TCAs và các chất ức chế tái hấp thu và sự chọn lọc một hệ thống monoamine duy nhất dường như là giải pháp của mục tiêu này. Kể từ khi giới thiệu fluoxetine như là một loại thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) đầu tiên thì sau đó đã xuất hiện nhiều loại thuốc có tác động tương tự và hiện nay SSRIs đã được ứng dụng trong điều tr ị vài loại rối loạn tâm thần như lo âu, hoảng loạn hay rối loạn ám ảnh cưỡng chế là những loại rối loạn mà người ta nghĩ rằng có sự thay đổi dẫn truyền serotonergic62.

Vì những nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy sự kích thích mãn tính hệ 5 - HT cũng có thể ảnh hưởng đến hệ NE và ngược lại64 nên hiện nay người ta chuyển mối quan tâm sang vai trò của những hệ chất dẫn truyền thần kinh khác serotonin. Sự phát minh các thuốc chống trầm cảm thế hệ mới nhất bao gồm reboxetine (ức chế tái hấp thu chọn lọc NE), venlafaxine (ức chế tái hấp thu cả hai chất serotonin và NE) hay những thuốc tác động lên nhiều loại thụ thể như mirtazapine, nefazodone, buprobion và trazodone có th̓ 5; có tác động tích cực lên hiệu quả điều trị kèm theo giảm tác dụng phụ do giảm ái tính đối với các hệ chất dẫn truyền thần kinh khác62. Đặc biệt là có một loại thuốc là tianeptine lại có cơ chế tác động hoàn toàn không điển hình do nó làm tăng hấp thu 5 - HT nhưng có lẽ chính là do thuốc này đối kháng ưu thế với tác động của stress ở hải mã65.

Với việc sử dụng những loại thuốc mới này thì tỷ lệ xuất hiện các tác dụng phụ giảm rõ rệt nhưng cũng có những loại trầm cảm nặng kháng điều trị không đáp ứng toàn vẹn với những loại thuốc này. Cánh nay vài năm người ta giới thiệu một biện pháp điều trị tăng cường là thêm một loại thuốc chống trầm cảm thứ hai vào phác đồ thuốc chống trầm cảm đang sử dụng nhằm cố gắng đạt cải thiện lâm sàng. Những chiến lược thông dụng khác là thêm vào phác đồ TCAs lithium, SSRIs hay pindolol. Mặc dù kết quả của các biện pháp phối hợp này là đáng khích lệ nhưng chúng ta cũng cần tiến hành nhiều hơn các nghiên cứu tiền cứu, có đối chứng tốt nhằm làm sáng tỏ những điểm lợi và hại của các biện pháp này66.

Tác động của thuốc chống trầm cảm lên các hệ thống thụ thể NE và 5 - HT đã được biềt từ lâu và sự giảm độ nhạy cảm của các thụ thể b- adrenergic hay 5 - HT2A ở vỏ não thường được xem là điều kiện tiên quyết cần thiết cho tác động chống trầm cảm67. Sự chậm trễ trong đáp ứng lâm sàng cho ta thấy hiệu quả chống trầm cảm không do tác động cấp của thuốc mà chủ yếu là do những thay đổi thích nghi dần dần trong đáp ứng của các tế bào thần kinh68. Các nghiê ;n cứu gần đây với SSRIs và những thuốc ức chế tái hấp thu kép (seroronin và NE) đã chuyển mục tiêu nghiên cứu ra xa hơn mức độ thụ thể đến sự phosphoryl hoá các yếu tố sao chép thông qua các protein kinase vốn cuối cùng sẽ dẫn đến sự thay đổi chương trình biểu hiện gien69.

Những bất thường về hormone như thay đổi nồng độ cortisol, hormon tăng trưởng (GH) và hormon tuyến giáp cho thấy có sự rối loạn nội tiết đặc biệt là rối loạn chức năng ở trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận (HPA) và/hay sự điều hoà chức năng tuyến giáp. Những kết quả thống nhất cho thấy có một tỷ lệ đáng kể những bệnh nhân trầm cảm tăng tiết cortisol trong giai đoạn trầm cảm nhưng trở lại bình thường sau khi hồi phục75 đã dẫn đến việc khảo sát và phân tích k 929; lưỡng hệ HPA. Những kết quả quan sát bao gồm hiện tượng tăng tiết hormone phóng thích corticotropin (CRH) ở hạ đồi và sự khiếm khuyết trong điều hoà ngược glucocorticoid, tăng nồng độ cortisol, giảm ức chế trục HPA khi cho glucocorticoid ngoại sinh76,78. Những phân tích tinh tế hơn gần đây đã dẫn đến sự hình thành giả thiết là sự giảm sút tín hiệu của thụ thể corticosteroid là cơ chế chủ yếu trong bệnh sinh trầm cảm79.

Việc khảo sát đáp ứng hormone đối với kích thích noradrenergic đã cung cấp những thông tin hữu ích về vai trò có thể của NE cũng như sự bài tiết hormone tuyến thượng thận và tuyến yên trong trầm cảm. Những thí nghiệm này bao gồm việc đo lường đáp ứng của những hormone như GH và cortisol đối với những tác nhân điều hoà trực tiếp hay gián tiếp hoạt động noradrenergic. Từ lâu chúng ta cũng đã biết rằng sự phóng thích GH được kích thích bởi cơ chế catecholaminergic. Trong gần 30 năm nay ngư̖ 1;i ta đã tiến hành nhiều trắc nghiệm kích thích GH khác nhau nhắm chứng minh đáp ứng GH ở bệnh nhân trầm cảm có khác với nhóm chứng và những người bị bệnh tâm thần khác hay không. Những khác biệt đáng kể nhất giữa bệnh nhân trầm cảm chủ yều và người khoẻ mạnh hay bệnh nhân trầm cảm thứ yếu được bộc lộ qua việc sử dụng những chất đặc hiệu khác nhau nhằm tìm hiểu đáp ứng GH. Bệnh nhân trầm cảm chủ yếu tái diễn có đáp ứng GH cùn mòn và có thể đ+ 2;ợc giải thích là do hoặc là giảm độ nhạy cảm thụ thể DA (gây kích thích với apomorphine) hay giảm độ nhạy cảm thụ thể a2 - adrenergic (gây kích thích với clonidine)80. Tuy nhiên khi gây kích thích với những tác nhân chọn lọc đối với những thụ thể a2 - adrenergic khác nhau thì lại gây đáp ứng GH bình thường do đó người ta nghĩ đến có một bất thường nội sinh bên trong hệ thống GH nhằm đối kháng lại sự giảm độ nhạy cảm các thụ thể a2 - adrenergic83.

Người ta đã thấy nhiều trường hợp thay đổi chức năng tuyến giáp ở bệnh nhân trầm cảm và sự cho triiodothyronine (T3) dường như là một điều trị phụ trợ có hiệu quả trên nhiều bệnh nhân trầm cảm84,85. Mối liên hệ giữa hormone tuyến giáp và các chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu khu trú vào hệ noradrenergic và serotonergic và người ta thấy nếu cho hormone tuyến giáp thì sẽ làm tăng phóng thích serotonin ở vỏ não86 và có thể tác động như một chất đồng dẫn truyền (cotransmitter) với NE trong hệ thống thần kinh adrenergic87. Tuy nhiên cơ chế chính xác của sự tương tác này còn chưa rõ. Quan sát đặc biệt gây ấn tượng là chức năng 5 - HT đặc biệt giảm sút ở những bệnh nhân không có bất thường trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến giáp và điều này gợi ý rằng những cơ chế không phải serotonergic cũng có thể tham gia trong việc giảm bài tiết hormone kích thích tuyến giáp (TSH)84.

Một dấu vết nữa về ảnh hưởng của hormone đến từ sự kiện giai đoạn ngay sau sanh là thời gian có nguy cơ cao về vấn đề khởi phát hay tái phát trầm cảm88. Vài nghiên cứu đã nhấn mạnh ảnh hưởng của estrogen và progesterone89, hormone tuyến giáp90 hay những thay đổi trong trục HPA91 nhưng cơ chế trực tiếp cũng chưa được biết rõ ràng. Ngoài ra những triệu chứng trầm cảm tái diễn có thể chỉ khu trú trong giai đoạn tiền kinh nguyệt và những cơn trầm cảm kéo dài hơn thì thường nặng hơn một cách điển hình trước khi có kinh. Những dữ kiện này cho thấy những rối loạn có khả năng xảy ra về hormone giới tính có thể giải thích cho hiện tượng tỷ lệ trầm cảm tăng ở nữ giới.